Lieux de recherches impliquant la personne humaine (LRIPH) : Comment obtenir une autorisation de l'ARS Bourgogne-Franche-Comté?

Le dossier-type de demande d’autorisation de LRIPH est à télécharger et une fois renseigné, il doit être retourné sous format Word ou PDF, accompagné du document de présentation du LRIPH  complété à l’adresse suivante : ars-bfc-dosa-aas@ars.sante.fr

Règlementairement, pour une demande d’autorisation, le silence gardé par l’administration dans un délai de 4 mois vaut rejet de la demande (art. R.1121-12 du code de la santé publique).

A réception du dossier, il est pris contact avec le responsable du lieu de recherches pour convenir d’un rendez-vous de visite du lieu de recherches. 

La visite réalisée par un médecin et un pharmacien de l’ARS Bourgogne-Franche-Comté dure environ une demi-journée :

• en première partie, il est prévu un temps d’échange avec l’équipe du lieu de recherches, voire avec les représentants de la direction de l’établissement et des services impliqués dans les essais cliniques. Cet échange porte sur l’activité de soin et de recherches du lieu, ses projets de recherches, ses collaborations avec d’autres équipes ainsi que sur le contenu du dossier ;
• en seconde partie, le médecin et le pharmacien de l’ARS procède à la visite des locaux soumis à autorisation (lieu d’accueil des volontaires, chambres et salles d’examen, poste de soins, bureaux, locaux de stockage, d’archivage, de traitement et conservation des échantillons biologiques). 

A l’issue de la visite du lieu, la procédure contradictoire établie par le médecin et le pharmacien de l’ARS est adressée au responsable du LRIPH. Ce dernier transmet ensuite ses réponses aux différentes remarques qui lui ont été formulées. Ces échanges se font par courriel, pour un gain de temps. 

Ensuite, une conclusion définitive à cette procédure contradictoire, comportant l’avis du médecin et du pharmacien de l’ARS, est adressée au responsable du lieu. Si l’avis est favorable, il est transmis une décision d’autorisation de création, signée au nom du directeur général de l’ARS Bourgogne-Franche-Comté.

L’autorisation de lieu de recherches est accordée pour une durée de 7 ans. Dans le cas des lieux réalisant des essais cliniques avec première administration de médicament à l’homme, l'autorisation est donnée pour 3 ans.

A défaut de mentions réglementaires spécifiques concernant le renouvellement d’une autorisation d’un LRIPH, celle-ci doit être traitée comme une première demande. Un dossier complet (identique au dossier-type de demande d’autorisation de LRIPH évoqué ci-dessus) établi conformément aux dispositions de l’article R. 1121-13 du code de la santé publique devra être adressé à l’ARS au moins 5 mois avant la date d’échéance de l’autorisation en cours afin de garantir une continuité dans la réalisation des recherches. Ce dossier-type de demande d’autorisation de LRIPH est à télécharger et une fois renseigné, il doit être retourné sous format Word à l’adresse suivante : ars-bfc-dosa-aas@ars.sante.fr

Réglementairement, pour une demande de renouvellement d’autorisation, le silence gardé par l’administration dans un délai de 4 mois vaut rejet de la demande (art. R.1121-12 du code de la santé publique).

En fonction du contexte et des contraintes de services, une visite voire une instruction sur dossier (au besoin avec une visioconférence) peut être réalisée. 

Comme précédemment, il est prévu une procédure contradictoire aboutissant à l’octroi d’une décision renouvelant l’autorisation, signé au nom du directeur général de l’ARS Bourgogne-Franche-Comté. 

Toute modification substantielle (changement de responsable, modification des locaux …) doit faire l’objet d’une demande de modification de l’autorisation auprès de l’ARS Bourgogne-Franche-Comté.

Un courriel précisant la modification, accompagné de tout justificatif pertinent (courrier de nomination, plans des nouveaux locaux …) doit être adressé à l’adresse suivante :  ars-bfc-dosa-aas@ars.sante.fr

Après un nouveau temps d’échange, la modification est prise en compte pour donner lieu à une décision modificative, signée au nom du directeur général de l’ARS Bourgogne-Franche-Comté.

Réglementairement, pour une demande de modification d’autorisation, le silence gardé par l’administration dans un délai de 2 mois vaut autorisation, sauf suspension de ce délai par l’autorité administrative.

Le responsable du LRIPH doit-il être médecin ?

Les recherches de catégorie 1° doivent être réalisées dans des conditions précisées à l’article L.1121-3 du Code de la santé publique et notamment sous la direction et sous la surveillance d'un médecin justifiant d'une expérience appropriée.

Il en est de même pour la personne assurant la responsabilité du LRIPH, celui-ci doit être médecin, sauf si les recherches ont trait à la maïeutique ou à l’ondotologie.

Peut-on donner une autorisation à plusieurs services, voire à un hôpital ?

Selon la réglementation, un lieu de recherche correspond à une unité ou à un service de soin, placé sous la responsabilité d’un médecin. 

Ce LRIPH peut être dédié ou non à la recherche chez l’homme et être implanté au sein d’un établissement de santé, qu’il soit public, privé à but lucratif, privé participant au service public voire appartenant au service de santé des armées (SSA). Dans quelques cas, ce lieu est implanté en dehors d’un établissement de santé. 

Dans des cas très précis, il peut être envisagé de donner une autorisation de LRIPH à plusieurs services lorsque ceux-ci ont une cohérence en terme de « parcours de recherche » pour les patients. Le responsable du LRIPH s’assure alors des conditions de réalisation des protocoles dans ces différents services.

Quelles sont les particularités des essais pédiatriques ?

Des médecins pédiatres participent à la réalisation des recherches et le responsable du LRIPH doit avoir signé une convention de soins d’urgences avec un service adapté à la prise en charge des enfants. 

Par ailleurs, des dispositions particulières sont prévues en ce qui concerne le consentement des parents et de l’enfant devant être inclus dans un essai clinique. Au préalable, les parents comme l’enfant reçoivent une information orale et écrite, adaptée en fonction de l’âge de l’enfant pour une meilleure compréhension. Le commencement d’un essai clinique est conditionné à l’obtention des consentements signés de la part des parents et de l’enfant.

Le lieu de recherches doit être convenablement équipé, notamment avec un chariot d’urgence adapté à l’usage pédiatrique dont le contenu a été validé par un pédiatre anesthésiste-réanimateur. Le conditionnement des médicaments doit correspondre à des doses ou posologies adaptées aux enfants. De même, les dispositifs médicaux et autres matériels nécessaires à toute intervention urgente ou de réanimation du chariot d’urgence doivent être adaptés pour un usage pédiatrique. 

Par ailleurs, le lieu de recherches peut disposer d’équipements spécifiques comme des toilettes adaptées ou des systèmes anti-pince doigt au niveau des portes.

Que sont les médicaments biologiques ?

Parmi les produits biologiques, on distingue les produits cellulaires à finalité thérapeutique, les médicaments de thérapie innovante (MTI comprenant les médicaments de thérapie génique et cellulaire ainsi que ceux issus de l'ingénierie tissulaire), les produits sanguins labiles, ainsi que les tissus ou organes d’origine humaine ou animale. 

En fonction de leurs caractéristiques, de leurs finalités, de leur mode de fabrication ou de leur nature et origine, ils ne sont pas tous régis par les mêmes règles. A ce titre, l’ANSM intervient à différents niveaux et en coordination avec plusieurs autorités de santé. 

Concernant les essais cliniques de médicaments composés d’organisme génétiquement modifié (OGM), l’ensemble des démarches doivent être effectuées auprès de l’ANSM à partir de la plateforme « démarches simplifiées ». Sont concernées les déclarations d’utilisation confinée dans le cadre d’un essai clinique, ainsi que les demandes d’autorisation de dissémination volontaire dans le cadre des accès précoces et compassionnels et des autorisations de médicaments de thérapie innovante préparés ponctuellement de thérapie génique (MTI-PP).

Que veut dire « autorisation expresse » dans le cadre de certaines recherches ?

Il s’agit de recherches réalisées sur des produits spécifiques : les produits sanguins labiles ou sur les organes, tissus, cellules et produits d'origine humaine ou animale. Ces recherches nécessitent une autorisation de l’ANSM ; mais à la différence des autres produits, le silence de l’administration à l’issue du délai d’instruction vaut refus implicite.

Pour en savoir plus

Quelle est la définition des produits cellulaires à finalité thérapeutique ?

Selon l’article L.1243-1 du Code de la Santé Publique, « à l'exception des produits sanguins labiles, sont des produits cellulaires à finalité thérapeutique les cellules humaines utilisées à des fins thérapeutiques autologues ou allogéniques, quel que soit leur niveau de transformation, y compris leurs dérivés.
Lorsque ces produits cellulaires à finalité thérapeutique sont des spécialités pharmaceutiques ou d'autres médicaments fabriqués industriellement, ils sont régis par les dispositions du titre II du livre Ier de la cinquième partie du Code de la Santé Publique. 
Dans les autres cas, ce sont des préparations de thérapie cellulaire régies par les dispositions du présent chapitre, y compris lorsque les cellules humaines servent à transférer du matériel génétique ».

Un lieu réalisant des recherches uniquement sur des produits cosmétiques doit-il être autorisé par l’ARS ?

On entend par produit cosmétique « toute substance ou mélange destiné à être mis en contact avec les parties superficielles du corps humain (l'épiderme, les systèmes pileux et capillaire, les ongles, les lèvres et les organes génitaux externes) ou avec les dents et les muqueuses buccales, en vue, exclusivement ou principalement, de les nettoyer, de les parfumer, d'en modifier l'aspect, de les protéger, de les maintenir en bon état ou de corriger les odeurs corporelles » (article L. 5131-1 du Code de la Santé publique).

Si les recherches sont exclusivement réalisées sur les produits cosmétiques, elles ne relèvent plus des recherches impliquant la personne humaine et aucune autorisation de lieu n’est requise. 

Médecin investigateur, dois-je suivre une formation aux gestes d’urgence, type AFGSU2 ?

Ce type de formation AFGSU2 a été rendue obligatoire avant la fin du 2ème cycle des études médicales, odontologiques et pharmaceutiques ; il est prévu qu’au titre de la formation continue, celle-ci doit être renouvelée tous les 4 ans (arrêtés des 20/04/2007 et 30/12/2014). 

En tant que médecin investigateur vous participez aux recherches réalisées dans le LRIPH, dont certaines relevant de la catégorie 1° de la Loi Jardé. Vous vous devez donc de disposer d’une formation aux gestes d’urgence actualisée, notamment pour être en mesure d’utiliser le chariot d’urgence (lui-même rendu obligatoire par la Loi Huriet).

Il conviendra de préciser dans le dossier les médecins ayant une pratique quotidienne ou régulière (gardes) des gestes d’urgence. De plus, compte tenu des difficultés organisationnelles, il peut être accepté que des formations in situ soient réalisées par un anesthésiste-réanimateur. Ces formations devront faire l’objet de traçabilité. 

Pour information, les infirmiers et autres personnels paramédicaux doivent aussi être formés aux gestes d’urgence AFGSU2 (renouvellement tous les 4 ans). 

Le promoteur de recherches réclame un justificatif de formation aux bonnes pratiques cliniques. Où puis-je suivre cette formation?

Le GIRCI d’Ile-de-France a mis en ligne le lien suivant pour s’inscrire à une formation gratuite sur les Bonnes Pratiques Cliniques
A l’issue de celle-ci, vous pourrez obtenir un justificatif de formation, notamment réclamé par les promoteurs.

Pourquoi le responsable du LRIPH doit-il signer une convention avec un pharmacologue ?

Il s’agit d’une obligation prévue par l’arrêté du 29 septembre 2010, dans le cas où des essais cliniques sont réalisés « en dehors d'un lieu de soins, ou sur des personnes n'ayant aucune pathologie ou lorsqu'il s'agit de recherches de première administration à l'homme d'un médicament expérimental ou de recherches portant sur des interactions médicamenteuses pharmacocinétiques ou pharmacodynamiques ».

Pourquoi le responsable du LRIPH doit-il signer une convention avec le service de réanimation ? et avec le SAMU ?

L’arrêté du 29 septembre 2010 impose qu’une convention de collaboration soit établie et signée entre le responsable du LRIPH et le responsable d’un « service de soins d'urgence situé à proximité du lieu de recherches permettant une prise en charge du patient volontaire dans des délais compatibles avec les impératifs de sécurité ».

En revanche, si le LRIPH est implanté en dehors d’un établissement de santé, ce même arrêté prévoit l’établissement et la signature d’une convention avec une structure assurant le transport médicalisé d'urgence garantissant une intervention rapide (SDIS, SAMU). 

Ces conventions formalisent le lien entre les structures de soins, leurs responsabilités respectives. Ceux-ci doivent s’assurer que les moyens d’accès au LRIPH soient identifiés, de jour comme de nuit, pour que les équipes de réanimation ou d'intervention puissent intervenir dans les plus brefs délais. 

Le fichier national des personnes qui se prêtent aux RIPH concerne-t-il que les volontaires sains ?

Ce fichier national « VRB » est principalement destiné à l’enregistrement des volontaires sains (« qui ne présentent aucune affection »).

Toutefois, l’article L.1121-16 du Code de la santé publique prévoit aussi l’enregistrement des personnes malades lorsque l'objet de la recherche est sans rapport avec leur état pathologique. Par ailleurs, le comité de protection des personnes peut décider dans d'autres cas, compte tenu des risques et des contraintes que comporte la recherche impliquant la personne humaine, que les personnes qui y participent doivent être également inscrites dans ce fichier ».

Aussi, tout LRIPH doit avoir mis en place une procédure VRB, même s’il ne réalise des recherches que sur le volontaire malade. 

Le lieu est-il obligé de réaliser des simulations d’appels au service de réanimation ?

En effet, le responsable est tenu de programmer des « simulations d'alerte, régulières et documentées », ceci afin de s’assurer que les équipes de réanimation peuvent intervenir dans des délais adaptés à l’urgence clinique. Ces simulations peuvent par exemple faire l’objet de mise en situation, avec un retour d’expérience avec le médecin réanimateur, à destination des personnels du LRIPH.

Toutefois, si le LRIPH est déjà amené à appeler régulièrement le service de réanimation dans le cadre du soin, il conviendra simplement d’assurer la traçabilité d’un appel (i.e. une fois par an), avec conservation du délai d’intervention et les éventuelles actions pour améliorer l'organisation du LRIPH.

Faut-il établir une procédure de gestion des événements indésirables graves (EIG) survenus durant les essais cliniques ?

Oui, une procédure relative à la gestion globale des EIG durant les essais cliniques est à mettre en place pour le LRIPH. En effet, même si chaque protocole prévoit déjà une organisation qui lui est spécifique ; celle-ci ne peut qu’imparfaitement tenir compte ni de l’organisation du LRIPH lui-même, ni de son environnement au sein de son établissement. 

N.B. : L’abréviation EIG est ici générique mais bien sûr, il faut se reporter à l’article R.1123-46 du CSP pour les définitions précises des différents types d’EIG.

Cette procédure doit s’appuyer sur les bonnes pratiques cliniques, les textes relatifs à la vigilance des essais cliniques (R.1123-45 à -62 du CSP), le décret n° 2016-1537 du 16/11/16, la circulaire DGS/PP1 2016-61 ou encore différentes dispositions des arrêtés de 2009 et 2010. La procédure pourrait par exemple englober l’organisation mise en place pour la réception d’informations relatives aux EIG, les moyens de les gérer jusqu’au circuit déclaratif ... 

A titre d’exemple, les points suivants pourraient être abordés :

• Carte patient remise à chaque volontaire : celle-ci comporte l’identité du volontaire, les références de l’essai et les moyens de joindre un investigateur 24 heures sur 24, directement ou non. Cette carte permet au patient lui-même ou à un médecin amené à le prendre en charge en urgence de déclarer un EIG et de pouvoir s’entretenir le plus rapidement possible avec un médecin en charge de l’essai ;
• Les modalités d’information du LRIPH par le service d’Urgence pourront être décrites pour que les investigateurs soient tenus au courant au plus tôt de l’admission d’un volontaire présentant un EIG ;
• Chariot d’urgence : validation de son contenu par un médecin anesthésiste, modalités de stockage du chariot avec la localisation des éventuels médicaments thermolabiles, vérification régulière et tracée du contenu du chariot … Le responsable du LRIPH doit s’assurer « de l’existence de procédés spécifiques permettant de corriger des effets indésirables des produits utilisés dans la recherche ainsi que les événements pouvant être liés aux gestes de mise en œuvre des produits ou à la recherche » ;
• Le lien avec le service de réanimation, formalisé par la convention signée par les responsables des deux services : peuvent être décrits la conduite à tenir en cas de survenue d’un EIG, l’affichage du numéro et les moyens d’appel du service de réanimation … Les simulations d’alerte régulières doivent être prévues et documentées (il est conseillé que ces simulations soient mentionnées dans la convention susmentionnée) ;
• Le circuit déclaratif des EIG doit préciser qu’il s’agit d’une prérogative des seuls médecins investigateurs. Les EIG doivent être déclarés « sans délai » au promoteur qui lui-même a obligation de les déclarer à l’autorité compétente (ANSM) et au comité de protection des personnes. Par ailleurs, les EIG survenus durant un essai chez un volontaire sain doivent aussi être déclarés à l’ARS : ARS-BFC-DSP-EIG@ars.sante.fr
• Les modalités d’information des personnels du LRIPH, l'organisation relative à la réalisation des mesures urgentes de sécurité et les RMM (revue de morbidité et de mortalité) à la suite d’un EIG peuvent être décrites. 

Faut-il une autorisation spécifique pour les essais cliniques sur des médicaments expérimentaux en pharmacie à usage intérieur ?

Les différentes autorisations de préparation de médicaments pour les recherches impliquant la personne humaine sont prévues à l’article R.5126-9 CSP, elles sont délivrées pour une durée de 7 ans. 
Les PUI doivent satisfaire aux dispositions des Bonnes Pratiques de Préparation 2023 (Ligne Directrice LD3) et disposer de locaux, de moyens en personnel et équipement et d’un système d’information adaptés.

Plus de précisions sur les demandes d’autorisation des PUI ici.